非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中约10%-15%的白种人和高达50%的东亚患者携带表皮生长因子受体（EGFR）激活突变。奥希替尼作为一种第三代不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够靶向EGFR敏感突变（如外显子19缺失和L858R突变）及EGFR T790M突变，成为EGFR突变型NSCLC的首选治疗方案。然而，奥希替尼治疗不可避免地会产生耐药性，其中主要的耐药机制之一是上皮-间质转化（EMT）。EMT是一种生物学过程，通过上皮细胞极性和细胞间黏附的丧失，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，进而导致对靶向治疗和化疗的耐药性。此外，PIM1作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在NSCLC中过表达或异常表达，参与肿瘤增殖、凋亡、转移和耐药等过程。PIM1通过影响GSK3β（糖原合酶激酶3β）的活性，可能参与调控EMT过程，进而影响奥希替尼的耐药性。然而，PIM1在奥希替尼耐药性中的具体作用及其调控机制尚不明确。
因此，本研究揭示了PIM1通过调节GSK3β信号通路促进EMT相关奥希替尼耐药性的新机制。研究发现，PIM1的上调与奥希替尼耐药细胞的生长、侵袭和耐药性增强显著相关，并与EMT分子表达相关。功能上，PIM1通过磷酸化GSK3β来抑制其活性，从而抑制SNAIL和SLUG的泛素-蛋白酶体降解，导致这些蛋白的稳定性和积累，促进EMT并增强奥希替尼耐药性。此外，PIM1抑制剂的处理可以阻止EMT的进展，并使奥希替尼耐药的NSCLC细胞重新对奥希替尼敏感。临床样本分析显示，PIM1/GSK3β信号通路在奥希替尼耐药的NSCLC中被激活，而EGFR/PIM1双重阻断在体内协同逆转奥希替尼耐药的NSCLC。这些结果表明PIM1是EMT相关奥希替尼耐药NSCLC细胞的驱动因素，并预测PIM1抑制剂与奥希替尼联合疗法将为携带EGFR突变的NSCL患者提供临床益处。本研究为克服奥希替尼耐药性提供了新的治疗靶点和策略。